Ученые обнаружили новую уязвимость раковых клеток

Ученые обнаружили слабое место в раковых клетках, таргетинг которого может сделать опухоль более восприимчивой к атакам иммунной системы. Это открытие может быть использовано для преодоления резистентности к иммунотерапевтическим препаратам, в частности, к ингибиторам контрольных точек.

Иммунотерапия считается прорывным типом лечения рака, поскольку она может продлить жизнь пациентов с ранее неизлечимыми формами онкологических заболеваний. Тем не менее, не все онкобольные отвечают на иммунотерапию. Недавние исследования продемонстрировали, что некоторые типы рака могут избежать воздействия препаратов-ингибиторов иммунных контрольных точек. Поэтому так важно найти способ усилить иммунный ответ организма на рак.

«Противоопухолевый иммунитет опосредуется не только адаптивной иммунной системой, но также и врожденными иммунными клетками, в первую очередь, естественными клетками-киллерами (NK). В этом исследовании мы использовали генетический скрининг в модифицированной клеточной линии, чтобы найти молекулы в раковых клетках, которые определяют их ответ на NK-клетки» - сообщили ученые.

Они использовали технику редактирования генома CRISPR, чтобы настроить все гены в клетках лейкемии, а затем изучили, как это повлияло на их взаимодействие  NK-клетками. Ученые были особенно заинтересованы в молекуле интерферон-гамма (IFNγ), к которой резистентные к иммунотерапии клетки часто не чувствительны. Они обнаружили два широких класса «хитов»: гены, участвующие во взаимодействии опухоли с NK-клетками, и компоненты пути передачи сигналов IFNγ. Среди них была новая молекула под названием  DCAF15 - часть семейства «адаптеров», обеспечивающих специфичность для механизма убиквитинирования. Убиквитинирование контролирует многие процессы в клетках, включая обмен белков, пролиферацию и репарацию ДНК.

Затем ученые удалили DCAF15 из лейкозных клеток и изучили реакцию NK-клеток. Они обнаружили, что отсутствие DCAF15 повышало чувствительность клеток лейкемии к NK-клеткам.

Идентифицировав DCAF15 в качестве потенциальной молекулы, способной повысить чувствительность раковых клеток к атакам врожденной иммунной системы, ученые изучили, будет ли экспериментальный препарат против лейкемии, индисулам, который модулирует активность DCAF15, также влиять на иммунный ответ.

Эксперименты на раковых клетках крови показали, что индисулам вызывал похожее повышение количества молекул CD80, которые обеспечивают важные сигналы, усиливающие иммунный ответ, как это происходило в клетках без DCAF15. Это повысило вероятность того, что препараты данного типа могут быть использованы для усиления иммунного ответа на раковые клетки. Более того, анализ данных пациентов с лейкемией показал, что снижение уровня DCAF15 было связано с лучшей выживаемостью при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ).

«Свидетельства о том, что существующее лекарственное средство индисулам может воспроизводить иммуностимулирующие эффекты удаления DCAF15, и что у пациентов с ОМЛ и более низкими уровнями DCAF15 были лучшие клинические исходы, предполагают, что блокирование этой молекулы может быть полезной стратегией в лечение рака крови» - сообщили исследователи.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190827111101.htm