Лечение лейкоза - новое соединение

Острый миелоидный лейкоз является наиболее распространенным типом острого рака крови и костного мозга у взрослых. ОМЛ быстро развивается, и только 26 процентов пациентов выживают дольше пяти лет, так как развивается устойчивость к установленным методам в лечение острого миелоидного лейкоза. Наиболее распространенной молекулярной причиной являются мутации FLT3, которые приводят к гиперактивации STAT5. Исследовательский консорциум теперь сообщает о ранних доклинических усилиях, нацеленных на STAT5, которые хорошо сочетаются с существующими методами лечения.

Термин «гемопоэтический рак» относится к состоянию здоровья, при котором изменяется процесс продуцирования клеток крови. Раки белых кровяных клеток характеризуются усиленной пролиферацией и уменьшенной дифференцировкой и гибелью клеток в одной миелоидной линии, что может способствовать разрастанию доминантного типа миелоидных клеток. Превращение в ОМЛ является самым разрушительным осложнением, с которым сталкиваются пациенты. Этот тип рака обычно прогрессирует быстро и, несмотря на значительные успехи в терапевтических методах лечения лейкоза и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, только 26 процентов пациентов выживают дольше пяти лет.

Эти состояния часто вызывают мутации, которые чрезмерно активируют внутриклеточную сигнализацию или транскрипцию гена. Активация мутаций в рецепторе FLT3 представляет 30 процентов мутаций, приводящих к ОМЛ, что, в свою очередь, активирует STAT5, важный транскрипционный фактор для трансформации клеток крови. Ведущая стратегия борьбы с таким раком нацелена на мутированные белки с помощью препаратов с малой молекулярной массой. Однако, хотя ингибиторы FLT3 изначально индуцируют ответы у пациентов с ОМЛ с мутациями FLT3, эти ответы не являются долговечными, а ОМЛ развивается практически у всех пациентов. Поэтому необходимо срочно разработать новые стратегии лечения острого миелоидного лейкоза, чтобы улучшить выживаемость этого агрессивного заболевания.

Факторы транскрипции, такие как STAT5, аналогичны генетическим переключателям света и способны включать и выключать гены. Но предыдущие стратегии нацеливания факторов транскрипции STAT были сложными и не справлялись с потенцией или отсутствием специфики. Международный консорциум исследователей  теперь сообщает о новом соединении, которое нацелено на STAT5 напрямую и выборочно. Исследователи, возглавляемые Ричардом Мориглом из Университета ветеринарной медицины, Вены и Медицинского университета Вены, решили ориентироваться на SH2-домен STAT5, который необходим для взаимодействия между белками STAT5 и их последующей деятельностью.

Исследователи стремились к разработке, синтезу и доклиническому тестированию нового соединения, которое нацелено на онкогенные функции белков STAT5. При современном компьютерном молекулярном моделировании соединение синтезировалось и подвергалось широкому спектру тестов. В исследовании, опубликованном в журнале Leukemia, соединение не только напрямую связывается с STAT5, но и нарушает активацию STAT5, транслокацию транскрипции и транскрипцию STAT5-зависимого гена.

Беттина Вингельфер, первый автор публикации, использовала соединение в нескольких лейкемических клетках и сказала: «Мы могли бы показать, что наше новое соединение может быть хорошим кандидатом на лекарства, поскольку это нарушает пролиферацию линий клеток ОМЛ, полученных из пациентов, в низких концентрациях. " Важно отметить, что соединение продемонстрировало эффективность в недавно изолированных образцах пациентов в экспериментах, проведенных с командой Петра Валента . Первоначальные эксперименты в сочетании с установленными препаратами показали, что новое соединение совместно ингибирует пролиферацию опухолевых клеток. Дальнейшие исследования в сотрудничестве с фармацевтической компанией потребуются для подтверждения этого нового сложного класса с дальнейшими улучшениями, чтобы подтвердить, действительно ли он подходит для использования в клинических испытаниях.