Ученые определяют причину резистентности к новому лечению рака груди и яичников

Ученые определили мутацию, которая дает устойчивость раковых клеток к прорыву лечения ракалапарином и другим ингибиторам PARP. Результаты исследования могут помочь предсказать, какие пациенты будут резистентны к ингибиторам PARP, и позволят врачам в кратчайшие возможные сроки изменить лечение.

Команда в Институте исследований рака в Лондоне использовала редактирование генов для идентификации специфической мутации в белке PARP1, которая препятствует работе ингибиторов PARP.

Тестирование на эту мутацию могло бы добавить еще один уровень персонализации к уже нацеленному лечению - помогать в принятии решений о том, следует ли в первую очередь использовать ингибиторы PARP и когда переключать на другие лекарства, такие как терапия на основе платины.

Исследование было профинансировано Cancer Research UK и Cancer Cancer Now, и опубликовано сегодня (четверг) в журнале Nature Communications.

PARP1 имеет решающее значение для восстановления поврежденной ДНК и является важной мишенью для лечения олапарибом и другими ингибиторами PARP. Эти препараты особенно эффективны у пациентов, у которых уже есть недостатки в репарации ДНК из-за унаследованных ошибок в генах BRCA - открытие, которое было сделано в Исследовательском центре рака молочной железы Now Toby Robins в Институте исследований рака (ICR).

Ученые использовали новую технологию редактирования генов «CRIPSR-Cas9» для генерации мутаций в небольших целевых срезах гена PARP1 и маркировали мутантный белок флуоресцентным белком, чтобы можно было отслеживать их эффекты.

Такой подход позволил исследователям наблюдать влияние специфических мутаций на PARP1 и на чувствительность раковых клеток к ингибиторам PARP, таким как olaparib и talazoparib.

Olaparib доступен в NHS для женщин с раком яичников, которые унаследовали мутации BRCA и в настоящее время оцениваются по поводу рака молочной железы. Это был первый препарат против рака, который был одобрен, направленный против наследственной генетической неисправности.

В исследовании  определены специфические мутации PARP1, которые нарушают способность белка связываться с ДНК, что означает, что ингибиторы PARP больше не могут улавливать их в месте повреждения ДНК.

Исследователи обнаружили, что, вопреки их первоначальным предсказаниям, раковые клетки с определенными мутациями в гене BRCA1 могут пережить эту потерю функции восстановления ДНК PARP1, что делает их устойчивыми к ингибиторам PARP.

Считается, что в этих случаях ген BRCA1 сохраняет определенную функцию, обеспечивая некоторую остаточную способность восстанавливать ДНК, несмотря на потерю PARP1.

Ученые подчеркнули, что необходимо провести дополнительные исследования, чтобы изучить больше мутаций PARP1 у пациентов, поскольку в этом исследовании был найден только один пример у людей. Команда стремится применить этот же подход к редактированию генов для изучения того, как резистентность возникает к другим лекарственным средствам.

Автор исследования Доктор Стивен Петтитт, научный сотрудник в области геномики рака в Институте исследований рака в Лондоне, сказал:

«Ингибиторы PARP представляют собой чрезвычайно захватывающие новые препараты, которые особенно эффективны у женщин с мутациями BRCA, но, к сожалению, как и во многих других методах лечения, раковые клетки в конечном итоге развивают сопротивление.  исследование выявило одну из причин, по которой может возникнуть устойчивость к ингибиторам PARP, таким как olaparib. Тестирование на выявленные мутации может предложить даже более персонализированное лечение для женщин с раком молочной железы и яичников, позволяя врачам судить о том, нужно использовать olaparib".

Руководитель исследования профессор Крис Лорд, профессор геномной болезни рака в Институте исследований рака в Лондоне, сказал:

«Развитие рака в лекарственно-устойчивых формах является серьезной проблемой, с которой мы сталкиваемся при лечении. Исследования, подобные этому, могут рассказать нам, как и почему возникает лекарственная устойчивость, и дать нам новые способы прогнозирования вероятного ответа на целевые наркотики.

«Мы надеемся, что исследование поможет врачам с самого начала использовать лучший препарат, быстро реагировать на ранние признаки резистентности и разрабатывать лучшие способы комбинирования методов лечения, чтобы преодолеть резистентность к лекарственным средствам».

Профессор Чарльз Суонтон, главный врач клиники Cancer Research, сказал:

«Это амбициозное исследование с использованием современных молекулярных технологий показывает новые способы, с помощью которых опухоли становятся устойчивыми к ингибиторам PARP, семейству лекарств, обнаруженным и разработанным учеными. Важно то, что это сопротивление может повлиять на успех будущего таким образом,  понимание того, как происходит сопротивление, означает, что мы сможем разработать еще лучшие методы лечения и предсказать, насколько хорошо пациент может реагировать».

«Устойчивость к лекарствам от рака молочной железы является основным препятствием, которое мы должны преодолеть, если мы хотим спасти женщин, умирающих от этой разрушительной болезни. Очень важно, чтобы мы точно понимали, как и когда раковые клетки начинают адаптироваться и противостоять лечению, чтобы мы могли оставаться на один шаг впереди часто неуловимых раковых клеток.

«Определение специфических мутаций, указывающих на то, насколько вероятно, что раковые клетки рака должны вырабатывать устойчивость к ингибиторам PARP, может помочь в их использовании в клинике. Этот вывод в будущем позволит врачам определить, кто больше всего выиграет от этих лекарств, или отслеживать, когда они становятся менее эффективными и когда изменение лечения может быть уместным.

«Подобные исследования, которые основываются на разработке ингибиторов PARP как совершенно нового варианта лечения для некоторых женщин с раком молочной железы, могут помочь нам приблизиться к еще более персонализированному подходу к лечению этого заболевания».

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-05-scientists-resistance-breakthrough-breast-ovarian.html