Скрытые изменения в раковой ткани

Когда ученые из ETH в Цюрихе проанализировали очень большое количество данных о генетических раковых заболеваниях, они обнаружили ранее невосстановленные молекулярные изменения. Они могут помочь в разработке новых персонализированных методов лечения рака.

Исследовательская группа, возглавляемая профессором биомедицинской информатики Гуннаром Ратчем в ETH Zurich, провела оценку крупнейшего набора генетических данных в онкологической медицине: The Cancer Genome Atlas в Соединенных Штатах (см. Вставку). Атлас собирает генетическую информацию об опухолевых клетках у нескольких тысяч больных раком и 33 типа рака на уровне ДНК и РНК. Благодаря их анализу ученые ETH обнаружили новые молекулярные изменения, связанные с раком, которые могут потенциально способствовать развитию лечения рака.

Многие предыдущие генетические анализы раковых клеток сконцентрировались на их ДНК - «базовой» версии генетической информации, так сказать. В таких исследованиях изучались гены, чтобы выяснить, содержат ли они опухолевые специфические мутации. Кроме того, было изучено, были ли гены особенно активными или неактивными в зависимости от опухоли.

Теперь исследователи ETH сделали еще один шаг и пристально рассмотрели молекулы РНК, которые ответственны за транскрибирование ДНК клетки. Но до того, как эти молекулы могут служить в качестве плана биосинтеза белков, они подвергаются серии трансформационных клеточных процессов: в процессе, называемом сплайсированием, специализированные ферменты вырезают целые участки из молекулы РНК и соединяют последовательности с обеих сторон вместе. Молекулу РНК можно сплайсировать различными путями, которые эксперты называют «альтернативным сплайсированием». Другими словами, в качестве копии гена молекула РНК может доставить план для различных белковых форм, основу для которых закладывают во время сплайсинга.

В своем анализе для альтернативного сплайсинга, специфичного для опухоли, Ратч и его коллеги рассмотрели беспрецедентный объем данных о генетических раках, изучая последовательности в молекулах РНК из 8700 больных раком. Они обнаружили несколько десятков тысяч ранее неописанных вариантов альтернативного сращивания, которые возникают снова и снова у многих больных раком.

Исследователи также смогли показать, что в большинстве тестируемых типов рака альтернативное сращивание происходило гораздо чаще в опухолевых тканях, чем в здоровых тканях. Это особенно заметно при легочных аденокарциномах, где альтернативное сращивание происходит на 30 процентов чаще, чем в здоровых образцах.

Благодаря этому исследованию ученые получили новое представление о том, какие молекулярные факторы вызывают высокий уровень альтернативного сращивания в раковых клетках. Некоторые генетические мутации, которые поощряют альтернативное сращивание, уже известны, но теперь команда смогла идентифицировать еще четыре гена.

Новые места стыковки для иммунотерапии

«Рак приводит к молекулярным и функциональным изменениям в клетках. Можно сказать, что в раковых клетках в зубчатых передачах много песка», - говорит Андре Калес, postdoc в группе Rätsch и один из двух ведущих авторов исследования. «На молекулярном уровне изменения происходят не только в виде индивидуальных мутаций ДНК, о которых мы давно знаем, но и в значительной степени в виде разного рода сплайсинга РНК, поскольку мы смогли показать в нашем всестороннем анализе».

Исследователи говорят, что не все недавно обнаруженные молекулярные изменения в РНК обязательно также вызывают функциональные изменения в раковых клетках. Тем не менее, молекулярные различия могут информировать о новых подходах к терапии - например, клетки, которые имеют образцы сплайсинга, типичные для рака, могут лечиться иммунотерапией.

В целенаправленной иммунотерапии рака иммунная система организма обучается распознавать типичные маркеры молекулярного рака, чтобы она могла атаковать и убивать раковую ткань. Здоровая ткань тела остается одна.

В настоящее время только меньшинство больных раком можно лечить с помощью этого метода, поскольку маркеры, специфичные для опухоли, подходящие для использования в иммунотерапии, присутствуют только в приблизительно 30 процентах случаев. Недавно обнаруженные вариации альтернативного сплайсинга приводят к изменениям в белках, которые, в свою очередь, также могут служить маркерами, специфичными для опухоли: было обнаружено, что до 75 процентов случаев обнаруживают эти новые маркеры, которые потенциально могут быть использованы для разработки конкретных лекарств.

Углубленный анализ больших наборов данных

Простое получение информации о частоте альтернативного сплайсинга само по себе очень ценно. В частности, ученые теоретизируют, что опухолевая ткань с множеством операций сращивания особенно уязвима для другого типа иммунотерапии, а именно нецелевой иммунотерапии. Они хотят изучить эту гипотезу в рамках исследовательской программы по персонализированному здоровью и связанным с ней технологиям (PHRT).

Для исследования, описанного здесь, ученые проанализировали несколько сотен терабайт необработанных данных. «Чтобы анализировать такие огромные объемы данных, нам потребовалось огромное количество времени и быстрых систем хранения. Без суперкомпьютера исследование было бы невозможным», - говорит профессор Eth Rätsch. Однажды в Швейцарии ученые объединили усилия с ИТ-службами ETH для создания компьютерной системы Leonhard Med, которая позволила им безопасно обрабатывать гигантские наборы геномных и других медицинских данных.

Источник:https://medicalxpress.com/news/2018-08-hidden-cancer-tissue.html