Повторное использование ингибиторов может обеспечить новый подход к лечению рака яичников

Исследователи Wistar нашли обоснование для повторения класса противоопухолевых соединений, называемых ингибиторами HDAC, уже одобренных FDA для лечения таких заболеваний, как лейкемия, в качестве нового терапевтического варианта для рака яичников с мутациями в гене ARID1A. Результаты исследования были опубликованы онлайн в отчетах Cell.

Рак яичников является наиболее смертоносной гинекологической опухолью, и клеточный подтип особенно известен тем, что плохо реагирует на обычную химиотерапию, оставляя для пациентов ограниченные варианты лечения. Ген ARID1A мутирует в более чем 50 процентах случаев карциномы яичников. В нормальных клетках ARID1A регулирует экспрессию набора генов, воздействуя на структуру хроматина - комплекса ДНК и белков, в которых ДНК упакована в наших клетках. Мутации ARID1A вызывают потерю белка или его функции, что приводит к злокачественной трансформации клеток.

В этом исследовании ведущий научный сотрудник Руганг Занг и его коллеги показали, что ARID1A-мутантный рак яичников избирательно чувствителен к ингибированию другого фермента хроматина под названием HDAC2. Этот вывод согласуется с тем фактом, что высокая экспрессия HDAC2, как известно, связана с лечением рака этого типа.

«HDAC2 и связанные с ним ферменты являются хорошо установленными терапевтическими целями, а ряд ингибиторов HDAC получили одобрение FDA для лечения гемопоэтических злокачественных новообразований», - сказал Чжан, заместитель директора Центра рака им. Вистара, и профессор и руководитель совместной программы Gene. «Мы предлагаем, чтобы эти ингибиторы могли быть переназначены для нацеливания на раковые опухоли яичника ARID1A».

Лаборатория Чжан показала, что ингибирование HDAC2 подавляет пролиферацию и индуцирует запрограммированную гибель клеток в клетках с инактивированным ARID1A путем промотирования экспрессии гена PIK3IP1. PIK3IP1 - это подавляющий опухоль белок, который функционирует как ингибитор важной сигнальной оси, которая способствует пролиферации и выживанию клеток. Через подходы к устранению гена и эксперименты по геномике исследователи установили, что в отсутствие ARID1A HDAC2 связывается с регуляторными элементами гена PIK3IP1 и подавляет его экспрессию. В результате потеря PIK3IP1 позволяет опухоли расти и распространяться, в то время как обработка ингибиторами HDAC2 восстанавливает экспрессию PIK3IP1 и блокирует прогрессирование опухоли.

Группа исследовала использование одобренного FDA ингибитора HDAC и подтвердила терапевтический потенциал этого лечения на мышиных моделях инактивированного ARID1A рака яичников. Согласно их наблюдениям, этот ингибитор замедлял рост опухоли и аномальное накопление жидкостей в брюшной полости опухолевых мышей и улучшал выживаемость.

«Ранее мы сообщали о роли другого фактора ремоделирования хроматина, называемого EZH2, в ARID1A-мутантном раке яичника с аналогичным механизмом, включающим антагонистическую регуляцию экспрессии PIK3IP1», - сказал Такеши Фукумото, кандидат медицинских наук, первый автор исследования. «Однако было бы выгодно одновременно ингибировать EZH2 и HDAC2, чтобы не допустить развития резистентности к любому ингибитору».

Учитывая, что мутации и потеря выраженности ARID1A достоверно присутствуют при множественных раковых заболеваниях человека, новые результаты могут иметь более широкие последствия для лечения более широкого спектра злокачественных новообразований.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-03-repurposing-fda-approved-inhibitors-treatment