Почему развивается устойчивость к противораковым лекарствам?

Группа исследователей из Кембриджского университета определила белковый комплекс, который мог бы объяснить, почему некоторые раковые больные, получавшие революционные новые противораковые лекарственные средства, известные как ингибиторы PARP, вызывают устойчивость к их лекарствам.

В исследовании, опубликованном в Nature Cell Biology, команда из Wellcome / Cancer Research UK Gurdon Institute показала, что Shieldin - так называемый, потому что он защищает концы сломанной ДНК - регулирует восстановление ДНК и может быть полезным маркером для определения того, почему пациенты плохо реагируют на ингибиторы PARP.

ДНК в наших клетках восприимчива к повреждениям, вызванным внешними факторами, такими как солнечный свет или курение, или внутренними факторами, включая нашу генетику. Одной из форм повреждения является то, что обе нити двойной спирали ДНК разрушаются - это может привести к гибели клеток, поэтому у клеток есть различные механизмы восстановления, чтобы исправить повреждение.

Самый простой механизм для восстановления разрывов ДНК известен как «не гомологичный конец соединения» (NHEJ). Этот механизм по существу «склеивает» сломанные нити ДНК, но он несовершенен и может привести к удалению сегментов ДНК.

Более точным механизмом ремонта является «гомологичная рекомбинация» (HR). Этот механизм использует копию нашей ДНК в качестве справочного текста для заполнения любых недостающих пробелов. Тем не менее, NHEJ и HR работают в конкуренции друг против друга: если баланс склоняется в пользу HR, тогда клетки будут использовать этот механизм для восстановления повреждения ДНК.

Однако некоторые люди переносят «плохую» мутацию BRCA1, что делает их более восприимчивыми к раку. Нормальные клетки у этих людей имеют одну «плохую» копию гена BRCA1, но все же имеют одну «хорошую» копию, что означает, что они все еще могут выполнять HR - и, следовательно, все еще способны выполнять жизненно важный ремонт ДНК; однако их раковые клетки потеряли хорошую копию BRCA1 и больше не способны выполнять гомологичную рекомбинацию.

Профессор Стив Джексон и его коллеги из Института Гурдона ранее использовали эту слабость для разработки лекарств, ингибирующих PARP, которые вызывают разрывы ДНК с двойной цепью, которые можно восстановить только путем гомологичной рекомбинации: таким образом, BRCA1-негативные раковые клетки умирают, а окружающие здоровые клетки выживают.

Однако у некоторых пациентов, принимающих ингибиторы PARP, развивается резистентность к лекарственным средствам - и некоторые пациенты даже не реагируют с самого начала. Чтобы понять, почему это происходит, профессор Стив Джексон и его коллеги использовали новейшие методы редактирования генов CRISPR-Cas 9 для скрининга клеток рака молочной железы с мутацией BRCA1 и определения резистентности генов.

Они идентифицировали два гена, которые продуцируют белковый комплекс, теперь называемый Shieldin. Из этого они смогли показать, что Shieldin играет важную роль в NHEJ, связывая на месте сломанные нити ДНК. Именно этот комплекс является ключевым для пациентов, реагирующих на ингибиторы PARP.

Балансирующий акт между NHEJ и HR должен означать, что клетки людей с мутацией BRCA1 не могут выполнять гомологичную рекомбинацию - следовательно, ингибиторы PARP способны убивать клетки. Но когда уровни Shieldin истощаются, что может возникнуть в результате спонтанных мутаций в опухолевых клетках, изменения баланса и опухолевые клетки пациента восстанавливают способность выполнять гомологичную рекомбинацию, и, следовательно, ингибиторы PARP более не эффективны.

Профессор Джексон, чья группа возглавила исследование, сказал: «В наших клетках есть балансирующий акт - перетягивание каната между белками, такими как BRCA1 и Shieldin. Кто победит, определяет, выполняет ли клетка безошибочный, хотя и медленный ремонт ДНК, или быстрый, но подверженный ошибкам ремонт".

Ведущий автор исследования, Wellcome Clinical Fellow Dr Harveer Dev, объяснил: «В мутантных клетках BRCA1 кажется, что персистенция комплекса Shieldin при разрыве ДНК делает эти клетки чувствительными к ингибиторам PARP. Это объясняет, почему эти препараты обычно эффективны в пациенты с мутациями BRCA1. Но когда уровни Shieldin низки, у пациентов может развиться устойчивость к этим препаратам».

Чтобы подтвердить свои результаты, исследователи сделали биопсию рака молочной железы у пациентов с мутацией BRCA1 и пересадили их на мышей. Они обнаружили, что мыши с низким уровнем Shieldin с самого начала не реагировали на ингибиторы PARP. Они также показали, что устойчивость к ингибиторам PARP может приводить к тому, что одни и те же раковые клетки развивают уязвимость к альтернативным методам лечения рака, таким как лучевая терапия или химиотерапия на основе платины.

Профессор Джексон пришел к выводу: «По мере того, как мы улучшаем наше понимание этих сетей восстановления ДНК и как они взаимодействуют, мы должны иметь возможность лучше прогнозировать реакцию индивидуальной опухоли конкретного пациента на конкретные методы лечения, такие как ингибиторы PARP, и в конечном итоге персонализировать терапию рака для достижения максимального выгода".

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180724105912.html