Почему некоторые раковые заболевания груди становятся устойчивыми к лечению?

Большинство случаев рака молочной железы являются эстроген-рецептор позитивными, что означает, что сигналы, полученные от эстрогена, гормона, способствуют росту опухолей. Лечение рака молочной железы этого типа обычно проводят при помощи ингибиторов эстрогенов. Но что происходит, когда опухоли развивают устойчивость к лечению?

В около трети эстроген-рецептор-положительных случаев рака молочной железы опухоли становятся устойчивыми к лечению. Почему?
Исследования показывают, что приблизительно 70 процентов всех случаев рака молочной железы являются рецепторами эстрогена (ЭР-положительными).

Эти типы рака обычно обрабатывают препаратами, такими как тамоксифен и фулвестрант, которые либо снижают уровни гормона, либо ингибируют рецепторы эстрогена, чтобы предотвратить распространение опухолей. Это называется эндокринной терапией.

Однако около трети людей, лечившихся этими препаратами, развивают сопротивление им, что отрицательно влияет на шансы на выживание. Механизмы, лежащие в основе устойчивости опухолей к терапии, не совсем понятны и в настоящее время представляют собой серьезную проблему.

Однако в последнее время специалисты из Института рака Дана-Фарбера в Бостоне, Массачусетс, добились значительного прогресса в выявлении того, что происходит в организме людей, у которых эндокринная терапия не работает.

Доктор Майлс Браун, директор Центра функциональной раковой эпигенетики в Институте, и его коллеги исследовали, как определенные мутации гена делают раковые клетки более устойчивыми, способствуя метастазированию. Их открытие, по мнению ученых, может в конечном итоге привести к более эффективному подходу лечения рака груди для пациентов, которые плохо реагируют на традиционные методы терапии.

Результаты исследования группы были опубликованы в журнале Cancer Cell.

Мутации, которые препятствуют лечению рака молочной железы

В предыдущем исследовании д-р Ринат Джесельсон, который возглавлял новое исследование, и прежняя команда увидели, что мутации гена рецептора эстрогена раковых клеток в значительной степени отвечают за устойчивость к раку.

В этом случае ученые наблюдали эти мутации в метастатических опухолях женщин, которые получали эндокринную терапию и не реагировали на нее.

После этого открытия д-р Рина Джесельсон и ее коллеги проанализировали эти мутации с использованием лабораторных моделей ЭР-позитивного рака молочной железы, отметив, что они поддерживают устойчивость рака к тамоксифенам и фулвестранту.

В новом исследовании были обнаружены дополнительные механизмы, о которых ранее не знали исследователи.

Кроме того, чтобы опухоли могли адаптироваться к депривации эстрогенов, генетические мутации отвечали за активацию генов, которые позволили бы раковым опухолям распространиться еще дальше. Такие мутации, которые позволяют генам приобретать удивительные и новые функции, называются неоморфными мутациями. Таким образом, эффект генетических мутаций имеет двоякий характер, позволяя клеткам опухоли одновременно выполнять две различные «линии атаки».

«Хотя медикаментозная терапия выбирает опухоли, которые могут расти без эстрогена», - объясняет доктор Браун, «мутации придают метастатическое преимущество опухоли».

Комбинированное лечение рака резистентных форм 

Как только они отметили влияние мутаций на опухоли рака молочной железы, д-р Браун и его коллеги обратились к современным инструментам для редактирования генов, а именно к CRISPR-Cas9, чтобы точно определить, какие гены лежат в основе изменений, связанных с рецепторами эстрогена.

Это показало, что один ген, в частности, называемый CDK7, может хорошо служить в качестве цели для новых методов лечения рака молочной железы. Этот ген кодирует ферментцилин-зависимую киназу 7.

Доктор Браун и команда проявили интерес к потенциалу этого гена в качестве цели, поскольку существующие исследования уже нашли способы блокировки выражения CDK7.

Натаниель Грей, из Института рака Дана-Фарбера, несколько лет назад экспериментировал с ингибитором CDK7. Этот экспериментальный ингибитор называется THZ1, и он показал потенциал в качестве вспомогательного средства для фулвестранта.

Комбинация фулвестранта и THZ1 была эффективной как в клеточных культурах ЭР-положительного рака молочной железы, так и на животных моделях заболевания, что значительно замедляло рост опухоли.

Доктор Браун и его коллеги полагают, что, объединив вместе, благодаря объединенным результатам всех этих исследований, проведенных Институтом рака Дана-Фарбера, специалисты могут разработать эффективные методы лечения рака молочной железы ER-положительного типа, которые не отвечают только на эндокринную терапию.

«Эти результаты подтверждают потенциал этой комбинации в качестве терапевтической стратегии преодоления эндокринной резистентности, вызванной мутациями ЭР», - полагают исследователи.

Д-р Джесельсон и ее коллеги в настоящее время пытаются разработать соответствующие ингибиторы CDK7, и они «надеются протестировать эти препараты и разработать клиническое испытание для пациентов с ER-положительным метастатическим раком молочной железы».

Источник: MedicalNews Today