Открытие предлагает путь для преодоления лекарственной устойчивости

Генетики в Детской исследовательской больнице Св. Иуды обнаружили ранее неизвестный механизм роста клеток, который делает широкий спектр видов рака устойчивым к рапамицину и связанным с ним лекарствам. Открытие поможет в разработке новой лекарственной терапии, которая может преодолеть эту резистентность к лечению рака, включая лейкемию и опухоли в мозге и других органах.

Исследователи во главе с Джерардом Гросвельдом, доктором философии, членом и председателем Департамента генетики, опубликовали свои выводы в качестве предварительной онлайн-публикации журнала Science Advances.

Фермент mTOR является центральным регулятором роста клеток и часто аномально активируется во многих случаях рака, чтобы стимулировать их пролиферацию. Известно, что лекарственный рапамицин и его близкие родственники, называемые рапалогами, подключаются к молекуле mTOR, чтобы блокировать его действие. Тем не менее, препараты доказали лишь незначительную эффективность против рака, потому что большинство из них устойчивы к лекарствам.

Исследователи знали, что фермент mTOR контролируется в его многочисленных функциях, будучи встроенным в два белковых комплекса, называемых mTORC1 и mTORC2. Однако случайный эксперимент в лаборатории Grosveld намекнул, что может существовать третий mTOR-комплекс, который был собран белком под названием ETV7. Эксперимент связан с чрезмерной активацией ETV7 с чрезмерной активацией mTOR.

Изучая геномные данные о раковых заболеваниях, исследователи обнаружили, что ETV7 был аномально активирован в значительной части многих видов рака, включая острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, детские солидные опухоли и медуллобластому, опухоли головного мозга. Фактически, одна публикация сообщила, что ETV7 входит в число 10% перепредставленных белков при раке печени.

Эксперименты исследователей с клеточными культурами показали, что ETV7 побуждал клетки расти быстрее, активируя mTOR. Но таинственно, ETV7 не был частью mTORC1 или mTORC2.

Дальнейшие эксперименты показали, что ETV7 направил сборку совершенно другого комплекса, который они назвали mTORC3. Исследователи установили, что mTORC3 отличается тем, что ему не хватает компонентов, специфичных для двух других комплексов. Кроме того, исследователи обнаружили, что другим комплексам не хватает ETV7. Важно отметить, что исследователи показали, что mTORC3 показал полную устойчивость к рапамицину.

Исследователи показали, что устранение ETV7 в рапамициновых резистентных опухолевых клетках делает их чувствительными к рапамицину. В исследованиях с моделью мыши, развивающей мышечные опухоли, исследователи обнаружили, что производство mTORC3 ускорило формирование опухоли и сделало опухоли более агрессивными.

Исследователи назвали открытие mTORC3 «сдвигом парадигмы» в исследовании mTOR, которое «идентифицирует новую цель для развития противораковых лекарств».

В будущих исследованиях также будут использоваться препараты, которые специально ингибируют mTORC3, препятствуя ETV7. В сочетании с препаратами для блокирования mTORC1 и mTORC2, такая терапия может сделать широкий спектр раковых заболеваний чувствительными к рапалогам.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-09-discovery-cancer-pathway-drug-resistance.html