Обонятельный рецептор влияет на прогрессирование рака простаты

Когда ученые впервые описали рецепторы, ответственные за наше обоняние, они, естественно, предположили, что эти химические датчики находятся исключительно в наших носах.

Но тогда обонятельные рецепторы начали появляться в самых странных местах - легких, печени, коже, сердце, яичках и кишечнике. Почти четверть века спустя исследователи все еще задаются вопросом, что делают эти рецепторы в таких местах.

Исследователи показали, что один обонятельный рецептор играет критическую роль в прогрессировании рака предстательной железы. Они обнаружили, что активация обонятельного рецептора под названием OR51E2 в клетках рака предстательной железы заставляла рак превращаться в более агрессивную форму заболевания.

Находка предполагает, что использование противоположного подхода - блокирование рецептора конкретными молекулами или, возможно, даже с помощью специфических ароматов - может обеспечить новый способ лечения рака предстательной железы.

«Когда вы чувствуете определеный запах, молекулы, которые вы вдыхаете, попадают в ваш кровоток. Поэтому в один прекрасный день мы сможем использовать одорант для лечения рака предстательной железы, хотя это пока невозможно», - сказал Хироаки Мацунами, доктор философии, старший автор исследования и профессор молекулярной генетики и микробиологии в Школе медицины Университета Дьюка. Исследование опубликовано 28 мая в «Frontiers in Oncology - Genitourinary Oncology».

Ольфакторные рецепторы относятся к семейству белков, называемых G-белковыми рецепторами или GPCRs, которые являются наиболее часто используемой лекарственной мишенью в современной медицине. Эти рецепторы действуют с помощью механизма блокировки и ключа. Когда правильный молекулярный «ключ» вписывается в «блокировку» рецептора, он устанавливает каскад биохимических реакций, кульминацией которых является конкретная биологическая активность, такая как мозг, распознающий запах свежесрезанной травы.

До сих пор лаборатория Мацунами определила молекулярные ключи или «лиганды», которые активируют более 50 различных обонятельных рецепторов, большинство из которых связано с запахом и другими чувствами.

Но Татьяна Абаффи, доктор философии, научный сотрудник-ассистент, работающий с Матсунами, интересовалась обонятельными рецепторами, которые присутствуют вне носа. Она обнаружила повторные упоминания в научной литературе рецептора OR51E2, присутствующего на таких необычно высоких уровнях в клетках рака предстательной железы, что он заработал альтернативный прокси-рецептор G-протеин-связанный рецептор (PSGR).

Чтобы найти лиганды, связывающие OR51E2 - первый шаг к выяснению роли, которую он может играть в клетках рака предстательной железы - Абаффи сделал виртуальную модель обонятельного рецептора. Затем она обучила компьютер экранировать библиотеку из 2,516 различных метаболитов человека и выделяла те, которые, скорее всего, разблокировали виртуальный рецептор. Абаффи заняла 100 лучших перспективных кандидатов с этого виртуального экрана и добавила их в живые клетки, чтобы узнать, какие из них активировали рецептор.

Несколько десятков лигандов, включая стероид, называемый 19-гидроксиандростендион или 19 OH-AD, заставляли раковые клетки приобретать характеристики нейроэндокринных клеток. Большинство смертей от рака предстательной железы обусловлено прогрессированием локализованного заболевания в метастатический, стойкий к кастрации рак предстательной железы, который характеризуется увеличением числа этих нейроэндокриноподобных клеток.

«Типичная терапия для пациентов с раком предстательной железы включает в себя устранение гормонов, стимулирующих рак, таких как тестостерон, путем химической или хирургической кастрации», - сказал Абаффи, который является ведущим автором исследования. «Этот подход замедляет рак, но сопротивление обычно развивается через год или два, что приводит к раку простаты, устойчивой к кастрации. Мы считаем, что обонятельный рецептор участвует на этой стадии заболевания».

Абаффи также обнаружил, что раковые клетки секретируют 19 ОН-АД, который действует как критический промежуточный компонент в химическом превращении тестостерона в эстроген, по существу питающий собственную прогрессию. Но когда она удалила обонятельный рецептор из клеток, 19 ОН-АД потеряли свой эффект, и прогрессия застопорилась.

«Отождествляя молекулы, которые могут активировать или блокировать этот рецептор, мы можем изменить курс рака предстательной железы», - сказал Мацунами.

С этой целью исследователи в настоящее время проводят последующие эксперименты с другими соединениями, обнаруженными в этом исследовании.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/05/180529185354.htm