Неканоническая стратегия может улучшить лучевую терапию рака

Хотя успех или неудача лучевой терапии рака давно ассоциируется с внутренней радиосопротивлением или радиочувствительностью опухолевых клеток, новый подход демонстрирует, что радиация может взять на себя ответственность за дополнительные эффективные побочные иммунные ответы, может усилить противоопухолевый иммунитет.

В последнее десятилетие исследователи Ральф Вейсельбаум и Ян Синь Фу выдвинули идею о том, что взаимодействие иммунной системы хозяина с терапевтическим излучением столь же важно, как и сама радиация. Клеточная резня, вызванная излучением, привлекает мусорщиков, таких как дендритные клетки. Эти воины разжевывают радиационно поврежденные раковые клетки и представляют фрагменты Т-клеток, которые их демонтируют.

В выпуске журнала Immunity от 18 сентября 2018 года, доступном онлайн 28 августа, сотрудничество Weichselbaum-Fu демонстрирует, как специфические взаимодействия между терапевтическим излучением и врожденными и адаптивными иммунными ответами потенциального пациента могут улучшить лечение рака.

Исследователи сосредоточили внимание на том, как две версии сигнального пути ядерного фактора-κB (NF-κB) реагируют на лучевую терапию противоположными способами. NF-κB1, впервые описанный в 1986 году лауреатом Нобелевской премии Дэвидом Балтимором, был предложен в качестве основного регулятора В-клеток иммунной системы. Этот канонический путь и менее известный «неканонический» путь стали основным направлением для различных областей биологии, включая воспаление, иммунитет и рак.

Было показано, что ингибирование того, что известно как каноническое семейство NF-κB, увеличивает смертность от раковых клеток в культуре тканей и стало областью исследований для улучшения лучевой терапии рака », - сказал Вейсельбаум, доктор медицинских наук, профессор и председатель радиационной онкологии в университете из Чикаго. «Но, несмотря на обширные исследования, добавил он, «ранее результаты этих исследований не улучшили реакцию на лучевую терапию у животных или людей».

В текущем исследовании группы во главе с Weichselbaum и Fu, MD, Ph.D., профессором патологии в Юго-западном медицинском центре Университета Техаса, работали с мышами, чтобы показать, что нарушение этого пути фактически делает лучевую терапию менее эффективной. Он подавляет, а не усиливает иммунную систему.

Вместо этого они обнаружили, что вмешательство в неканонический путь NF-κB улучшило эффекты лучевой терапии, усиливая способность иммунной системы взаимодействовать с излучением. Их результаты, полученные в генетических моделях у мышей, были подкреплены биохимическими исследованиями. Результаты показывают новые способы улучшения лечения путем сочетания радиации и иммунотерапии.

«Когда мы облучаем опухолевые клетки, иммунная система по существу поглощает ДНК, которую они выпускают», - сказал Вейсельбаум. Поврежденная ДНК притягивает ряд ферментов. Они активируют путь, называемый STING, который распознает вирусную и бактериальную ДНК. «Мы с удивлением обнаружили, что он также ответил на поврежденную экзогенную ДНК», - сказал Вейсельбаум.

Когда они блокировали NF-κB, опухоли у мышей ухудшались, а не улучшались. Иммунная система у этих мышей была нарушена. Однако, когда исследователи блокировали неканонический путь NF-κB, опухоли животных были легче уничтожены излучением.

«Открытие лекарств было сосредоточено на блокировании канонического пути NF-κB, сказал Вайхельбаум», но теперь мы считаем, что это ухудшает иммунную систему хозяина, тогда как блокирование неканонического пути NF-κB может улучшить иммунную систему хозяина».

«Мы узнали, что лучевая терапия зависит от повреждения ДНК и восстановления», - добавил Фу. «Иммунная система хозяина, по-видимому, имеет много общего с тем, работает ли радиация или нет. Поэтому, блокируя этот альтернативный путь, а не путь, на который все сосредоточились, мы думаем, что мы сможем улучшить радиочувствительные агенты и улучшить результаты. "

 «Понятие о том, что радиация дополняет иммунную систему, по-прежнему несколько противоречиво».

Поврежденная ДНК «воспринимается иммунной системой как почти как вирус», - сказал он. «Иммунная система реагирует так, как если бы это была вирусная инфекция, которая повышает общий ответ. Мы думаем, что это может привести к совершенно новой терапевтической стратегии. Наши мыши часто излечиваются».

Авторы предупреждают, что их работа, все еще в моделях на животных, является предварительной.

«Мы ищем пути для его развития для людей», - сказал Вейсельбаум. «Он работает еще лучше, когда мы добавляем ингибиторы контрольных точек. Это может стать новым комбинированным подходом к улучшению лечения рака».

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-08-non-canonical-strategy-cancer-radiotherapy.html