Молекулярный переключатель может служить новой целевой точкой для лечения рака

Если определенные сигнальные каскады неправильно регулируются, могут возникнуть такие заболевания, как рак, ожирение и диабет. Механизм, недавно открытый учеными в Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) в Берлине и в Женевском университете, оказывает решающее влияние на такие сигнальные каскады и может быть важным ключом к будущему развитию терапии против этих заболеваний. Результаты исследования только что были опубликованы в научном журнале Molecular Cell.

Рост клеток и клеточная дифференциация, а также высвобождение и эффективность гормонов, таких как инсулин, зависят от наличия липидов. Липиды - это небольшие молекулы, похожие на жиры. Они являются строительными блоками клеточных мембран, и они также служат в качестве молекулярных переключателей в сигнальных каскадах. Такие каскады играют решающую роль в контроле роста и деления клеток, а также в процессах дифференциации, таких как образование новых кровеносных сосудов, называемых ангиогенезом. Если сигнальные каскады нарушены, могут возникнуть такие заболевания, как рак или нарушения обмена веществ, такие как ожирение и диабет. Таким образом, способность влиять на ферменты, участвующие в биосинтезе сигнальных липидов в клетках, может служить отправной точкой для лечения этих заболеваний.

Команда вокруг профессора д-ра Фолькера Хауке на FMP придерживалась такого подхода: годы работы позволили команде успешно выразить и очистить липид-киназу PI3KC2A и проанализировать фермент в деталях. Фермент киназы PI3KC2A выполняет важнейшие функции в поглощении рецепторов, делении клеток, высвобождении и сигнализации инсулином и в ангиогенезе. Вместе с доктором Оскаром Вадасом из Женевского университета команда FMP провела сложные исследования по структурной биологии и клеточной биологии киназы. Их исследования выявили первоначально неактивную, автоингибированную форму киназы PI3KC2A в цитоплазме клеток. Внешние сигналы могут затем активировать киназу, когда она набирается на клеточную мембрану. Такие сигнальные каскады инициируются стыковкой белковых лигандов, таких как инсулин или факторы роста, с рецепторами в клеточной мембране. Связанные с лигандом рецепторы активируются и передают сигналы во внутреннюю ячейку. Этот процесс передачи сигналов рецептора сопровождается инвагинацией клеточной мембраны, чтобы в конечном итоге сформировать везикулы, которые доставляют активный мембранный рецептор в цитоплазму. Липид-киназы, такие как PI3KC2A, участвуют в процессе образования везикул и в сигнальных каскадах внутри клетки.

Впервые команда ученых смогла наблюдать переход PI3KC2A из неактивной в активную форму. Доктор Оскар Вадас описывает этот механизм: «В своей неактивной форме киназа существует, свернутая, как будто она обернула свои «руки» вокруг себя. Чтобы активировать киназу, два конкретных компонента клеточной мембраны должны быть в в то же время. Когда это происходит, киназа разворачивает свои «руки», и каждая «рука» связывается с одним из двух компонентов ». Активированная киназа в течение нескольких секунд синтезирует многие сигнальные молекулы липидов. В свою очередь, эти сигнальные липиды контролируют поглощение активированных сигнальных рецепторов в клетку (изображение) и тем самым регулируют такие процессы, как рост, деление и дифференциация клеток.

Эти результаты имеют большое значение для фундаментальных исследований, поскольку команда Берлина / Женевы предоставила беспрецедентное молекулярное представление о центральном клеточном процессе поглощения рецепторов. Более того, научная работа представляет собой серьезный скачок к фармакологической манипуляции PI3KC2A и родственных киназ. «Впервые у нас есть механизм для механизма, который в конечном итоге позволит нам изменить активность липидкиназы PI3KC2A, что может стать прямой целью терапии», - подчеркивает профессор д-р Фолькер Хауке. Например, небольшие молекулы, которые блокируют активность PI3KC2A, могут служить противоопухолевыми агентами, учитывая, что ангиогенез важен для питания питательных веществ для опухолей. Как показывают исследования с мышами, фармакологическое ингибирование активности PI3KC2A должно остановить ангиогенез. Ученые FMP в Берлине сейчас ищут таких агентов.

«Мы обнаружили новую перспективную цель и стремимся к дальнейшему исследованию ее терапевтического потенциала», - обещает профессор д-р Фолькер Хауке, ссылаясь на инициированный сложный поиск. В то время как FMP сам не разрабатывает лекарства, институт стремится обеспечить новые направления будущего развития лекарств. Профессор Хауке уверен: «В этом случае мы ожидаем определить молекулы-кандидаты, которые в какой-то момент в будущем станут клинически полезными».

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180815124025.htm