Модификация белка BRAF может замедлить рост опухоли

Белок BRAF является ключевым игроком в развитии многих различных видов рака, включая меланому. Ученые знают, что BRAF активируется факторами роста и впоследствии стимулирует нижестоящие белки, которые способствуют росту, инвазии и выживанию раковых клеток. Однако менее понятно, как BRAF участвует в передаче сигналов провоспалительных цитокинов, которые высвобождаются иммунными клетками в окружающей опухолевой среде. Исследователи из Центра передового опыта по раку кожи Дональда Адама (Moffitt Cancer Center) открыли сигнальный путь между цитокинами и BRAF, который способствует росту опухоли.

Белки в клетках связываются друг с другом через прямые и косвенные механизмы, и их активность в значительной степени регулируется различными типами модификаций белков, которые могут стимулировать или ингибировать их активность. Было показано, что один тип модификации белка, убиквитинирование, которое обычно служит в качестве метки для клетки, разрушающей этот белок, стимулирует передачу сигналов клетками, реакции на повреждение ДНК или поглощение клеточного белка. Когда эти высоко регулируемые пути модификации изменены, клетки становятся более склонными к онкогенезу.

В новом исследовании, опубликованном на этой неделе Nature Communications, исследователи Моффитта описали эксперименты на клеточных линиях меланомы и на мышах, чтобы определить, как коммуникационные сигналы иммунной системы сходятся на BRAF и последствия этих сигналов. Они обнаружили, что провоспалительные цитокины, высвобождаемые из иммунных клеток, стимулируют белок ITCH для модификации BRAF путем убиквитинирования. Эта модификация убиквитинирования предотвращает взаимодействие BRAF с ингибирующими белками, тем самым поддерживая активность BRAF и позволяя ему стимулировать нижестоящие белки, которые способствуют росту рака и метастазированию.

Эти наблюдения показывают, что модификация ITCH BRAF может играть важную роль в развитии рака. Исследователи подтвердили путем экспериментов, где ген ITCH был удален из клеток. ITCH-дефицитные клетки имели пониженные уровни убиквитинирования BRAF и более низкие уровни активных нижестоящих белков. Команда также обнаружила, что предотвращение убиквитинирования BRAF снижало рост опухоли у мышей, предполагая, что блокирование активности ITCH или убиквитинирование BRAF может быть эффективным подходом к лечению.

«Наше исследование выявляет ключевую роль опосредованного ITCH убиквитинирования BRAF в координации сигналов между цитокинами и активацией пути MAPK в клетках меланомы. Зависимость клеток меланомы от передачи сигналов ITCH-BRAF указывает на то, что ITCH может быть потенциальной терапевтической мишенью для BRAF «Меланомы, экспрессирующие дикий тип», - объяснил Лисинь Ван, доктор философии, ассистент отделения молекулярной онкологии.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190424112909.htm