Комбинированная иммунотерапия уменьшает метастазы в головном мозге при меланоме

Комбинированная иммунотерапия уменьшила меланому, которая распространилась на мозг у более чем половины пациентов в клиническом исследовании, опубликованном в журнале New England Journal of Medicine во главе с исследователем из Университета Техаса MD Cancer Center.

Из 94 пациентов в исследовании, в которых сочетались ингибиторы контрольной точки ipilimumab и ниволумаб, при минимальном наблюдении за девять месяцев и медиане 14 месяцев 24 (26 процентов) имели полный ответ, 28 (30 процентов) имели частичный ответ и 2 (2 процента) имели стабильное заболевание.

«Поскольку лечение меланомы стадии 4 значительно улучшилось в последние годы, наши пациенты с метастазами в мозг остались самой нуждающейся группой, у них был худший прогноз, поэтому мы очень рады этим результатам», - сказал национальный главный исследователь исследования и ведущий автор Хусейн Тауби, доктор медицины, доктор философии, адъюнкт-профессор меланомы медицинской онкологии.

«Это исследование, изменяющее практику, показало, что вы можете начать с иммунотерапии сначала этими пациентами, одновременно справляясь с метастазами в мозге, так и с экстракраниальным заболеванием», - сказал Тауби. «И это открывает новые возможности для развития системных методов лечения метастатической меланомы».

Около 40 процентов пациентов со стадией 4 меланомы имеют метастазы в головной мозг при диагностике, а 75 процентов в конечном итоге развивают состояние, которое ранее было настолько трудноразрешимым для лечения, что эти пациенты регулярно исключались из клинических испытаний новых лекарств. Средняя общая выживаемость пациентов с метастазами в мозг составила от четырех до пяти месяцев.

Долгосрочные ответы

В девять месяцев 59,5% пациентов с опухолями головного мозга не прогрессировали.

«Отсутствие прогрессирования в течение этого времени с метастазами в мозг огромно», - сказал Тауби. «Исторически общая годовая выживаемость пациентов с метастазами в мозг составляет менее 20 процентов, а с комбинацией иммунотерапии в этом исследовании составляет 82 процента».

Тауби и его коллеги отмечают в документе, что результаты комбинации иммунотерапии должны привести к пересмотру текущего стандарта лечения метастазов в мозг: хирургии или целевого излучения для небольшого числа опухолей и излучения всего мозга для более обширного заболевания.

Стереотаксическое излучение довольно эффективно при использовании для лечения небольших метастазов до начала иммунотерапии, говорит Тауби, с четырехнедельным ожиданием между сеансами лечения. То, что часто происходит, говорит он, заключается в том, что исходные метастазы разрушаются, а другие возникают в течение четырех недель, что еще больше замедляет системное лечение.

«Мы показали, что вам не нужно ждать радиации, вы можете начать иммунотерапию раньше всех пациентов и ожидать, что опухоли в мозге будут реагировать, а также уменьшатся те, которые находятся вне мозга», - сказал он. «В настоящее время усилия направлены на добавление излучения в нужное время для поражений, которые не ответили или не прогрессируют».

Для опухолей вне мозга у 56,4% исследованных пациентов опухоли либо сжимались, либо сохранялись. Безрецидивная выживаемость в течение девяти месяцев составила 56,6 процента. Медиана без прогрессирования и общая выживаемость не достигнуты.

Всех пациентов лечили с помощью ipilimumab, который блокировал контрольную точку CTLA-4 на Т-клетках в сочетании с ниволумабом, который ингибирует активацию контрольной точки PD1. Оба контрольных пункта иначе закрывают Т-клетки и тем самым блокируют противоопухолевый иммунный ответ.

Связанные с мозгом побочные эффекты

Пациенты в исследовании имели необработанные метастазы в мозг, которые также не вызывали неврологических симптомов, таких как нарушение мышления, зрения или памяти.

Исторически одна из причин, по которой пациенты с метастазами в мозг были исключены из клинических испытаний, заключается в том, что гематоэнцефалический барьер, жесткая сосудистая конструкция, препятствует достижению лекарственными средствами опухолей. Поскольку иммунотерапия позволяет Т-клеткам эффективно лечить опухоли, клетки иммунной системы могут победить барьер, но есть опасения относительно побочных эффектов, связанных с иммунной системой.

«Мы были очень обеспокоены тем, что проводили исследование об иммунотерапии, вызывающей воспаление и отек в мозге, поэтому это тщательно контролировалось», - сказал Тауби. «В конце концов, только 5 процентов пациентов имели отек в мозге».

В целом у 34 пациентов (36,2%) был некоторый тип побочных эффектов центральной нервной системы, при этом головная боль была наиболее заметной, которую испытывали 21 пациент. У семи из 34 пациентов были более серьезные токсичность 3 или 4 степени: три головные боли, две с опухолью головного мозга, одна с кровоизлиянием в мозг и одна с обмороком (потеря сознания).

Профиль побочных эффектов в остальном аналогичен профилю побочных эффектов, вызванному комбинацией у пациентов без метастазов в мозг. Пятьдесят два пациента (55%) имели побочный эффект 3 или 4 степени, при этом 19 пациентов (20%) были вынуждены покинуть исследование. Один пациент умер от связанного с лечением воспаления сердца.

Наиболее распространенными побочными эффектами 3 или 4 класса были увеличение аланинаминотрансферазы у 15 пациентов и увеличение аспартатаминотрансферазы у 16 пациентов, оба признака потенциального повреждения печени.

Предыдущие небольшие исследования показали, что только у ipilimumab или анти-PD1-препаратов только частота ответа составила около 20 процентов в метастазах головного мозга. Небольшое австралийское исследование показало 46-процентный коэффициент ответа на комбинацию.

Более раннее клиническое исследование комбинированных целевых методов лечения, также проведенное исследователями, показало высокий ответ на метастазы в мозг, но с более короткими продолжительностью, при средней выживаемости без прогрессирования 5,8 месяцев.

«Включение этих пациентов в клинические испытания ускорит прогресс этой популяции пациентов», - сказал Тауби.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-08-combination-immunotherapy-melanoma-brain-metastases.html