Как глиомы уклоняются от антиангиогенного лечения

Многофункциональная исследовательская группа определила новый механизм, с помощью которого опасные опухоли головного мозга, называемые глиомами, развивают устойчивость к антиангиогенному лечению. В отчете группы, опубликованном в Интернете в Cancer Cell, описывается, как различные молекулярные подтипы клеток глиомы используют разные стратегии для распространения через мозг и как антиангиогенное лечение выбирает резистентный к клеточному подтипу.

«Несмотря на массовые фундаментальные и клинические исследования, лечение глиобластомы и других злокачественных глиом остается одной из самых сложных задач в клинической онкологии», - говорит Ракеш Джайн, доктор философии. «Глиобластомы сильно васкуляризируются и тесно взаимодействуют с ранее существующими кровеносными сосудами для кислорода и питательных веществ и содержат очень разнообразную популяцию клеток с характеристиками стволовых клеток и других клеток, обнаруженных в мозге, и могут использовать различные стратегии для набора или доступ к кровеносным сосудам, в зависимости от местного микроокружения и применяемых методов лечения».

Предыдущие исследования выявили несколько способов миграции глиом в мозг, включая «ко-вариант», в котором отдельные клетки мигрируют вдоль кровеносных сосудов или в виде плотных кластеров, которые приводят к образованию новых кровеносных сосудов. Чтобы исследовать механизмы, лежащие в основе этих двух стратегий, исследовательская группа, в основном состоящая из ученых из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (USCF), сосредоточилась на белке под названием Olig2, который обычно участвует в развитии клеток мозга, называемых олигодендроцитами, и выражается в большинстве глиомы.

Предшественники олигодендроцитов (OPC), которые экспрессируют Olig2, могут действовать как предшественники глиомы; и в рамках OPC сигнализация, контролируемая белком Wnt7, как известно, играет роль в развитии эмбрионального сосуда в мозге, включая миграцию клеток вдоль кровеносных сосудов. Серия экспериментов группы показала следующее:

Олиг2-положительные клетки глиомы вторгаются в мозговую ткань однокамерным со-вариантом, не затрагивая существующую сосудистую сеть. Для этой стратегии потребовалось увеличение выражения Wnt7 в этих ячейках.

Олиг2-негативные клетки растут в виде кластеров вокруг кровеносных сосудов, которые показывают увеличенный размер и плотность, и выражают высокие уровни ангиогенного фактора VEGF. Олиг2-негативные глиомы обнаруживают пробой в гематоэнцефалическом барьере и увеличивают активацию врожденных иммунных клеток, приводя к нейровоспалению.

В мышиной модели Olig2-положительных глиом, которые экспрессируют Wnt7, лечение препаратами, которые ингибируют Wnt или другой белок в клетках глиомы, индуцированных вирусом Wnt, теряют контакт с кровеносными сосудами и образуют кластеры, обычно наблюдаемые в олиго2-негативных глиомах.

У мышей, имплантированных Olig2-позитивными, Wnt7-экспрессирующими клетками из глиомы человека, лечение поздних стадий опухолей ингибитором Wnt и химиотерапевтическим препаратом темозоломида улучшало выживаемость по сравнению с одним только темозоломидом.

Лечение клеточных линий глиомы с помощью ингибитора VEGF бевацизумаба способствовало одноцепочечному, сосудистому сопутствующему действию путем увеличения экспрессии Olig2. Анализ резистентных к бевацизумабу клеток - в том числе парных образцов у пациентов, принимавших до и после лечения бевацизумабом, - подтвердил вывод о том, что лечение анти-VEGF выбрано для олиго-положительных, Wnt-экспрессирующих клеток, которые используют эту сосудистую стратегию.

«Мы обнаружили, что передача сигналов Wnt приводит к тому, что процесс одноцепочечного сосудистого кооперирования в глиомах является механизмом, который сильно индуцируется антиангиогенной терапией», - говорит Джейн, профессор кулинарной радиационной онкологии (опухолевая биология) в Гарварде Медицинская школа.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-04-glioma-subtypes-dangerous-tumors-evade.html