Известный противосудорожный препарат помогает при сепсисе

Серьезные проблемы со здоровьем, такие как сепсис, возникают из-за воспалительных процессов в организме. Однако лечение сепсиса ограничено из-за нехватки эффективных препаратов. Хромосомный белок, HMGB1, секретируемый иммунными и умирающими клетками, связывается со специфическим клеточным рецептором КПГ (рецептором конечных продуктов гликования) и запускает процесс воспаления в организме. В ходе исследования докинга на основе компьютерного программного обеспечения со стратегией на основе структурного сходства ученые из Токийского научного университета показали, что популярный противосудорожный препарат папаверин блокирует связывание HMGB1 с этим рецептором. Такое «репозиционирование» лекарств можно использовать для поиска других «достоинств» существующих лекарств, профили безопасности которых уже известны.

Новый подход был опубликован в журнале «Biochemical and Biophysical Research Communications».

«Наша исследовательская группа пыталась определить соединения, предпочтительно на основе существующих лекарств, которые блокируют связывание раздражителей с клеточными рецепторами. Мы хотим найти новые лекарства для лечения воспалительных состояний» - отметили ученые.

Воспаление – это реакция организма на травму или раздражение. Хотя это технически «иммунный ответ», острое и хроническое воспаление связано с серьезными заболеваниями, такими как сепсис, ревматоидный артрит, диабет, болезнь Альцгеймера и рак. Одним из многих процессов на молекулярном уровне, лежащих в основе воспаления, является связывание рецептора КПГ с лигандом (например, HMGB1, амилоидом β) или раздражителем. Хромосомный белок HMGB1, секретируемый иммунными или умирающими клетками, специфически связывается с рецептором КПГ и запускает производство молекул, способствующих воспалению. Эти молекулы называются провоспалительными цитокинами, и весь этот клеточный механизм участвует в возникновении заболеваний и состояний, упомянутых выше. Сепсис, который является проявлением острой инфекции и воспаления, представляет собой особо серьезную проблему. Септический шок приводит к фатальной дисфункции многих органов, а его лечение до сих пор не идеально.

Молекулы, которые могут блокировать взаимодействие между HMGB1 и рецептором КПГ, могут стать новым классом терапевтических средств для лечения подобных состояний. Однако для скрининга, оценки и одобрения новых лекарств требуется более 10 лет. Для решения данной проблемы можно использовать репозиционирование лекарств. Репозиционирование - поиск новых преимуществ уже существующих лекарств, которые имеют известные профили безопасности. Этот подход и стал основой для исследования японских ученых.

Исследователи разработали уникальный циклический пептид Pepb2 для имитации связывающего демена рецептора КПГ и HMGB1. Для этого они использовали свое компьютерное ПО под названием «COSMOS». Они обнаружили, что Pepb2 конкурирует с HMGB1 за связывание с рецептором, и таким образом конкурентно ингибирует взаимодействие HMGB1-рецетора КПГ. Затем они провели скрининг на миметические соединения Pepb2 (соединения, которые структурно аналогичны Pepb2) в библиотеке DrugBank. Ученые обнаружили, что популярное сосудорасширяющее и противосудорожное средство, полученное из семян мака, структурно похож на Pepb2.

Затем в лаборатории ученые обнаружили, что папаверин напрямую блокирует связывание HMGB1 с рецептором и, следовательно, снижает выработку интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-α (TNF-α). это доказывает, что папаверин предотвращает связывание раздражителей с их рецепторами и таким образом подавляет воспаление. Ученые также обнаружили, что папаверин значительно снижал уровень смертности у мышей с индуцированным сепсисом.

В другом, связанном исследовании, эти же исследователи обнаружили, что папаверин отменяет стимулирующее опухоль действие HMGB1 в микроокружении опухоли и подавляет рост и миграцию раковых клеток. Это исследование, опубликованное в «PLOS ONE», свидетельствует о том, что папаверин также может быть потенциальным противораковым препаратом.

Новые данные о папаверине могут стать прорывом в лечении болезни Альцгеймера, диабета, рака и сепсиса.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/07/190702112758.htm