Исследования раскрывают новую стратегию борьбы с раком яичников

Новое исследование открывает возможность разработки способа борьбы с раком яичников. Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора и Университетского центра Университета штата Техас MD Anderson обнаружили ранее неизвестный клеточный путь, который избирательно регулирует мутантный белок под названием p53-R175H, связанный с ростом рака яичников. Исследователи определили ключевой регулятор этого пути - USP15 - и предположили, что разработка лекарств, направленных на этот регулятор, может привести к лучшим способам борьбы с ростом рака в будущем. Исследование появилось в Nature Communications.

«Рак яичников в настоящее время лечится хирургическим вмешательством и химиотерапией. Химиотерапия рака яичников основана на препаратах, которые действуют на любую клетку, которая быстро делится, здоровая или злокачественная, что имеет побочные эффекты», - сказал первый и соответствующий автор доктор Ахут Падмананхан, инструктор молекулярной и клеточной биологии в Медицинском колледже Бейлора. «Если мы сможем разработать методы лечения, нацеленные только на раковые клетки, тогда мы сможем минимизировать побочные эффекты».

Исследования показали, что мутантные белки p53 могут быть целями ученых, которые их искали. Более 96 процентов высокосортных серозных карцином яичников, наиболее летальных и распространенных форм рака яичников, имеют мутации в гене p53. Показано, что эти мутации играют ключевую роль в производстве опухолей и в развитии лекарственной устойчивости. Известно, что обычный р53-белок играет роль супрессора опухоли. Напротив, мутация, изученная Падманабханом и его коллегами-p53-R175H, может способствовать росту опухоли.

«Нормальный p53 быстро разрушается внутри большинства здоровых клеток, но мутанты p53, такие как p53-R175H, не являются. Они образуют очень стабильные кластеры белка внутри клеток, которые способствуют раку и вызывают лекарственную устойчивость», - сказал Падмананхан. «Исследователи обнаружили, что если мы удалим мутантные формы р53 из раковых клеток, клетки войдут в путь к гибели клеток и станут более чувствительными к химиотерапии, что очень важно с клинической точки зрения».

Эти данные побудили Падманабхана и его коллег и других исследователей найти способы снижения уровней р53-R175H внутри раковых клеток для содействия их собственному разрушению.

Потенциальный новый способ борьбы с раком яичников

«Вопрос заключается в том, как выборочно устранять кластеры p53-R175H. Мы не хотим влиять на нормальные белки p53, потому что это может привести к раку. Цель - найти способы снижения уровня мутантного р53-R175H», Падманабхан сказал. «Мы не знаем, как это сделать, пока мы не обнаружим уникальный путь, который может регулировать мутант, но не нормальный p53. Как только мы определим конкретные пути, мы сможем разработать лекарства для их манипулирования».

Когда Падманабхан начал работать в лаборатории доктора Джоанна Ричардса в Медицинском колледже Бейлора, они тестировали небольшую молекулу под названием MCB613, так как она способна  лечить рак яичников в мышиной модели болезни. В этих экспериментах Падмананхан заметил, что в клетках, обработанных MCB613, уровень мутантного белка р53 быстро снижается.

«Это было интересно,потому что препарат влияет на мутант, но на другие формы р53», - сказал Падманабхан. «В этой работе мы попытались понять, как лечение MCB613 привело к снижению уровня p53-R175H в клетках рака яичников».

Исследователи обнаружили, что MCB613 не снижает уровень мутантного белка р53-R175H напрямую. Он уменьшает уровни другого белка, называемого USP15, который удаляет конкретную метку от мутанта р53, который нацелен на то, чтобы он подвергся деградации внутри клеток.

«Имея меньшее количество молекул USP15, получается более мутантный протеин p53-R175H, меченный для деградации в клетке», - сказал Падманабхан. «В результате баланс помогает устранить мутантные белки p53-R175H, что приводит к гибели раковых клеток. Мы обнаружили, что мутант p53-R175H разрушен в лизосомной системе клетки, в отличие от обычного р53, который разрушается другой системой деградации белка в клетках, называемых протеасомой».

«Результаты дают новую возможность для регулирования мутанта p53-R175H путем разработки препаратов, которые ингибируют USP15», - сказал Ричардс, профессор молекулярной и клеточной биологии, и член комплексного онкологического центра Dan L Duncan в Медицинском колледже Бейлора, который является старшим автором этой работы. «Возможным будущим сценарием в клинике может быть использование анализа ДНК для определения того, присутствует ли эта мутация p53 в опухоли пациента. Если это так, то мы можем использовать подход для лечения или сочетания его с другими противоопухолевыми препаратами и воспользоваться преимуществами тот факт, что лечение ингибиторами USP15 приводит к тому, что раковые клетки становятся более восприимчивыми к химиотерапии».

Исследователи обнаружили, что мутант p53-R175H более чувствителен к стероидам, поэтому они рассматривают, как стероиды влияют на прогрессирование рака яичников.

«Мы объединяем способы регулирования действия рецепторов стероидов и коактиватора, и р53», - сказал соавтор доктор Берт О'Мэлли, председатель и профессор молекулярной и клеточной биологии, Томас К. Томпсон, председатель по биологии клеток и заместитель директора фундаментальных исследований в комплексном онкологическом центре Dan L Duncan. «Возможно, манипулируя этими двумя путями, у нас может быть больше шансов регулировать рост рака».

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-03-uncovers-potential-strategy-ovarian-cancer.html