Геномные «шрамы» могут помочь профилировать рак

Мутации, приводящие к развитию рака, оставляют за собой специфические «шрамы», так называемые мутационные сигнатуры, в геноме. В принципе, они позволяют профилировать тип рака и его развитие, однако «шумная» среда генома опухоли затрудняет корреляцию. В новом исследовании ученые из Исследовательского центра молекулярной медицины CeMM и Института Сенгера продемонстрировали, что конкретные генетические изменения действительно приводят к предсказанным мутационным сигнатурам, наблюдаемым при онкологических заболеваниях человека.

Неконтролируемый рост клеток, вторжение в близлежащие ткани и метастазирование являются результатом многих последовательных мутаций ДН. Такое накопление разрушенного генетического материала часто происходит в результате ферментативной активности, дефектов репликации ДНК или механизмов восстановления ДНК. Каждое из этих исходных мутагенных состояний создает собственную структуру повреждения ДНК или мутационную сигнатуру. Теоретически, прочтение этой сигнатуры может помочь отследить начальную причину опухоли, профилировать ее свойства и подобрать наиболее подходящий метод лечения.

Однако расшифровку мутационных «шрамов» в образцах опухолей выполнить не просто - большинство мутаций, полученных пациентом в течение своей жизни, создают «шумную» и неконтролируемую систему. Но теперь ученые создали экспериментальную установку, чтобы проверить концепцию мутационных сигнатур в клеточных культурах.

В специальных клеточных культурах, оптимизированных для редактирования генома, исследователи разрушили девять различных генов – один ген на каждую клеточную линию – чтобы восстановить ДНК при помощи технологии CRISPR-Cas9. После этого они культивировали отдельные клетки из всех девяти экспериментов, позволив им пролиферировать в течение одного месяца. В конце концов, ученые проанализировали совокупность мутаций, накопленных в течение указанного периода времени, в клеточной линии, полученной от единственного предшественника с дефицитом специфического гена репарации ДНК. Используя специально разработанные вычислительные методы, они обнаружили генетические «шрамы», которые отсутствующий ген репарации ДНК оставил в геноме пораженных клеток. «Шрамы» были практически идентичны мутационным сигнатурам, обнаруженным в раковых клетках.

Однако один дефект гена не ограничивается одной мутационной сигнатурой. Ученые сообщили, что некоторые дефекты в генах репарации ДНК порождают множественные мутационные сигнатуры разных классов. Кроме того, мутационная подпись не обязательно отражает дефект одного гена, она также может возникнуть из-за неисправности другого родственного гена, участвующего в механизме восстановления поврежденного ДНК.

Результаты этого исследования не только подтверждают аналитический принцип, описывающий мутационные процессы и развитие рака, но и показывает, что мутационные сигнатуры являются прямой механистической записью конкретных дисфункций клетки. Даже если дефект основного гена неизвестен, мутационные сигнатуры могут быть использованы в качестве биомаркеров для молекулярной характеристики опухолей - нового диагностического инструмента, способного повысить точность и эффективность персонализированного лечения рака.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-05-footprints-tumorgenomic-scars-cancer-profiling.html