Дефицит витамина D и снижение выживаемости лимфомы Ходжкина

Дефицит витамина D сильно связан с более низкими показателями выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемостью (ОС) у пациентов, проходящих лечение лимфомы Ходжкина, независимо от ключевых факторов, которые включают массу опухоли, клиническое состояние пациентов и тип получаемого лечения, в соответствии с новым исследованием.

Вывод был представлен на Конгрессе Европейской ассоциации гематологии (EHA) 2018 года.

«Дефицит витамина D на исходном уровне [у пациентов с лимфомой Ходжкина] является клинически модифицируемым фактором риска безрецидивной выживаемости и общей выживаемости в нескольких исследованиях с долгосрочным наблюдением», - сказал ведущий автор Свен Борчманн, доктор медицины из Исследовательской группы Ходжкина (GHSG) .

Исследователи оценивали данные из клинических испытаний GHSG HD7, HD8 и HD9. Состояние заболевания варьировалось от благоприятного до продвинутого. Обогащенный анализ был составлен с использованием данных об образцах сыворотки предварительной обработки пациентов и их документированной прогрессии или рецидиве.

Окончательный анализ включал 351 пациента; 233 были безрецидивами, а 118 - рецидивировали.

Среди всех пациентов 175 были определены как имеющие дефицит витамина D, 83 были определены как недостаточные уровни витамина D, а 93 имели достаточный уровень. Определения были основаны на рекомендациях Совета по пищевым продуктам и питанию Института медицины. Эти руководящие принципы определяют уровни сыворотки менее 30 нмоль / л в качестве дефицитных, от 30 до 50 нмоль / л, как недостаточные, и уровни 50 нмоль / л или выше как достаточные.

Было обнаружено, что у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование или рецидив, уровни значительно ниже среднего уровня витамина D, чем у рецидивов (21,4 против 35,5 нмоль / л). Они также были более склонны к дефициту витамина D (68% против 41%, P<.0001). Эффекты были одинаковыми во всех группах лечения.

Окончательный взвешенный анализ был разработан, чтобы исправить тот факт, что когорта была обогащена; были внесены корректировки по различным факторам, включая сезон диагноза, возраст и пол. Анализ показал, что дефицит витамина D сильно связан с более низким PFS (коэффициент риска [HR], 2,13, 95% доверительный интервал [CI], 1,84-2,48, P<0,0001) в течение среднего времени наблюдения 156 месяцев.

Что касается OS, у пациентов с дефицитом витамина D также был значительно более высокий риск смерти (HR, 1,82, 95% ДИ, 1,53-2,15, P<0,0001), после корректировки в течение среднего времени наблюдения в 192 месяца в взвешенный анализ.

Ходжкинская лимфома была причиной смерти 24 пациентов (38%), у которых был дефицит витамина D, по сравнению с четырьмя пациентами (22%), уровень витамина D которых был недостаточным, и три пациента (18%), которые имели достаточный уровень витамина D.

Кроме того, общая смертность всех причин была выше у пациентов с дефицитом витамина D (n = 63, 36%) по сравнению с теми, чьи уровни были недостаточными (n = 18, 22%) или достаточными (n = 17; 18%), ,

«Похоже, что различия в общей выживаемости в основном объясняются значительно более высокой смертностью, связанной с лимфомой Ходжкина, среди тех, у кого недостаток витамина D», - сказал Борчман.

Никаких корреляций не наблюдалось между уровнями витамина D и другими факторами, включая возраст, пол, клиническую стадию, большую медиастинальную массу, экстранодальное вовлечение, наличие трех или более пораженных участков, повышение скорости седиментации эритроцитов, B-симптомов или показатель индекса Карнофски.

Дефицит витамина D является известным предиктором неблагоприятных прогнозов во многих других формах рака; однако у пациентов с лимфомой Ходжкина не было данных о дозированных уровнях витамина D у пациентов с лимфомой Ходжкина, и не было данных о том, коррелируют ли уровни витамина D с характеристиками и результатами пациента, отметил Борчман.

Тем не менее, повышенный риск, который был продемонстрирован, был немного неожиданным.

«Если вы посмотрите на коэффициенты опасности, которые мы получили - 2,13 для PFS и 1,82 для ОС в взвешенных моделях, соответственно - они довольно высокие по сравнению с другими исследованиями в отношении твердых раковых образований, - сказал Борчман, - особенно учитывая тот факт, что порядок величина эффекта сходна с улучшениями, которые обычно считаются практическими изменениями, когда дело касается оценки нового вмешательства.

«Это, очевидно, прямо не сопоставимо, но любое вмешательство, такое как новый лекарственный препарат или способ лечения, который продемонстрировал бы эту разницу в проспективном исследовании в лимфоме Ходжкина, скорее всего, будет быстро воспринят практиками, учитывая безопасность и разумную экономическую выгоду  ».

Хотя механизмы, лежащие в основе этой зависимости , не известны, исследователь предположил, что эффект от иммуносупрессии может играть роль.

«В наши дни много говорят об иммунотерапии при раке, что также показало, что он очень успешен в лимфоме Ходжкина, и мы знаем, что витамин D играет определенную роль в поддержании различных аспектов иммунной функции», - пояснил Борчман.

«Наше исследование показало довольно сильный эффект, и учитывая, что лимфома Ходжкина настолько переплетается с микросредой, состоящей из множества различных подтипов иммунных клеток, это может указывать на определенную роль недостатка витамина D в поддержании благоприятного микроокружения для лимфомы Ходжкина, чтобы выжить ," добавил он.

Подчеркнув, что теории полностью спекулятивны, Борчманн добавил, что «было бы разумно следить за исследованиями, которые мы представили как с предполагаемыми исследованиями вмешательства, так и с лабораторными экспериментами, которые рассматривают эффекты активных форм витамина D на пролиферацию клеток лимфомы Ходжкина  и как она взаимодействует с различными иммунными эффекторными клетками ».

Он добавил, что, хотя лимфома Ходжкина в прошлом была проблемой для моделирования в экспериментах по клеточной культуре или у животных, «часть наших усилий в состоит в разработке новых моделей, которые позволят нам дополнительно исследовать механизмы иммуномодуляции в лимфоме Ходжкина».

Ожидалось еще одно обнаружение нового исследования: уровни витамина D у пациентов были высоко коррелированы с периодом диагностики.

Таблица. Корреляция уровня витамина D и периода диагностики

В исследовании, опубликованном в 2017 году, Борхманн и его коллеги обнаружили сезонный характер как по заболеваемости, так и по смертности в лимфоме Ходжкина, которая была связана с широтой. При анализе более 41 000 случаев лимфомы Ходжкина заболеваемость диагнозами в марте была на 15,4% выше, чем в сентябре; картина была более выраженной в более высоких широтах.

Авторы предположили, что сезонные различия в уровнях витамина D, вызванные увеличением ультрафиолетового излучения в более теплые сезоны, по крайней мере частично объясняют различия.

«Поразительно, что сезонная картина заболеваемости, наблюдаемая в случаях лимфомы Ходжкина, почти точно напоминает сезонный характер уровней витамина D у людей», - сказали они.

Подходящий для комментариев по новому исследованию, доктор медицины, доцент онкологии  сказал, что он согласен с тем, что выводы являются убедительными.

Это не ново, что уровни витамина D каким-то образом связаны с прогнозом этих пациентов. Уже известно из изучения других твердых опухолей, но также и неходжкинских лимфом, что низкие уровни витамина D являются прогностическими для более короткой без прогрессирования, а иногда и общей выживаемости.

Но это первый случай, когда в очень большом исследовании уровни витамина D также были прогностическими для лимфомы Ходжкина. Было действительно удивительно видеть такой большой эффект на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость

Исследование поднимает два ключевых вопроса: почему существует ассоциация и что можно сделать?

Это изменяемый фактор риска, и его очень безопасно и легко заменить, поэтому вопрос заключается в том, можем ли мы вернуть прогностические функции, добавив этих пациентов к терапии витамина D.

В других исследованиях исследуется ассоциация добавок витамина D при гематологических раках, включая фолликулярную лимфому. Недавно было опубликовано проспективное исследование по добавлению витамина D при лечении лимфомы диффузной большой В-клеточной , и эти результаты, как и другие, должны помочь пролить свет на проблему.

Эта корреляция интересна и независима от всех других известных прогностических факторов. Пока не известно, почему эти пациенты имеют более низкие результаты, но это то, что явно актуально и, возможно, может быть изменено, чтобы помочь улучшить результаты лечения лимфомы Ходжкина.

Источник: https://www.medscape.com/viewarticle/898197